Содержание

Поскольку цены на здравоохранение продолжают расти, дженерики выглядят привлекательно как никогда. Перспектива получить тот же самый препарат за меньшую цену заманчива для всех, у кого есть большие счета на лекарства: и пациента, и страховой компании в равной степени. Экономия для них грандиозна: почти мгновенно цена может упасть на 90% и более. В 2012 г. Плавикс и Сероквель, два «блокбастера», утратили патентную защиту; всего лишь на этих двух препаратах, согласно прикидкам, здравоохранение сэкономило 10 млрд долларов. «Патентный обвал», который имел место несколько лет назад, уменьшил за последующие 5 лет общемировые продажи патентованных препаратов примерно на 255 млрд долларов. Если вы принимаете рецептурный препарат, но пока еще не дженерик, вероятно, у вас появится такая возможность в будущем.

В большинстве случаев за замену рецептурного оригинального препарата на дженерик ответственны фармацевты. Всё зависит от страны или провинции, но в некоторых случаях замена на дженерики происходит автоматически, т. е. без согласия пациента или врача. Часто приходится сталкиваться с неправильными представлениями о самых разных вещах: от стандартов производства («низкие стандарты!») до эффективности («лекарство не работает!»). Поэтому сегодняшний пост представляет собой обзор научных данных, касающихся оценки дженериков. Я хочу проанализировать концепцию биоэквивалентности, подтверждение которой гарантирует взаимозаменяемость различных препаратов, т. е. возможность использовать один из них вместо другого.

Что такое дженерик?

То, что понимается под словом «дженерик», в разных странах отличается; на содержание понятия влияет как медицинская практика, так и требования регулирующих организаций. Однако чаще всего используется определение Всемирной организации здравоохранения.

Дженерик — это фармацевтический продукт, обычно являющийся  взаимозаменяемым по отношению к оригинальному препарату ; дженерик производится без лицензии от компании-изобретателя и продается после истечения срока действия патента или других эксклюзивных прав.

Дженерические продукты также можно назвать «многоисточниковыми» продуктами. Вы часто можете видеть, как на химическое название препарата ссылаются как на «дженерическое наименование» или «непатентованное название», однако это может запутать потребителей, которые знают выписанный им препарат только по торговому названию.

Активный фармацевтический ингредиент

Чтобы понять научную основу оценки дженериков, необходимо усвоить несколько ключевых концепций. Первая из них — это «активный фармацевтический ингредиент» или АФИ. Так, в препарате Липитор таким ингредиентом является аторвастатин или, если использовать его полное химическое название, (3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-5-пропан-2-илпиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноат.

АФИ — это химическое вещество, которое оказывает желаемый биологический эффект. В таблетке может быть дюжина ингредиентов, но АФИ — самый важный. Именно он позволяет нам обобщать данные и исследования препарата, связывая вместе оригинальные лабораторные работы и доклинические испытания с таблеткой, которую выдает фармацевт — это всё одно и то же вещество.

Наличие в препаратах АФИ позволяет выпускать дженерики на рынок, поскольку при сравнении дженериков мы знаем, что АФИ в них одинаков. Для контраста рассмотрим препарат растительного происхождения. Одна таблетка массой 100 мг, состоящая из травяного сырья, может содержать сотни различных веществ. Если известного АФИ или стандартизованного активного ингредиента нет, мы не можем сравнивать препараты разных производителей, а также допускать, что клинические исследования одного бренда релевантны для любого другого продукта, поскольку мы не знаем, какой ингредиент на самом деле вызывает эффект, и существует ли любая другая версия, которая содержит тот же самый ингредиент (или их комбинацию). Вот почему информация об активных компонентах в лекарственных средствах растительного  происхождения столь важна.

Биодоступность

Большинство лекарственных форм (например, таблетки и капсулы) предназначены для того, чтобы доставить АФИ к месту действия. За исключением случаев, когда препарат действует непосредственно на выстилку желудочно-кишечного тракта, мы полагаемся на кровоток, который переносит лекарство к месту действия.

Биодоступность — это количество препарата, которое после приема внутрь достигает кровотока. Биодоступность оценивают по двум параметрам: скорости и степени всасывания.

plasma-level-curve-1rus

Уровень препарата в плазме после однократного приема внутрь

Взглянем на этот график внимательно. Дозу препарата принимают через рот в момент времени 0. Лекарственная форма, такая как таблетка, должна распасться, а затем АФИ должен раствориться. После этого АФИ должен всосаться в желудочно-кишечном тракте, чтобы поступить в кровь. Последовательно (например, каждые 30 мин) берутся пробы крови, и в них измеряется концентрация АФИ. Значения в разные моменты времени затем соединяют, получая гладкую линию, которую вы видите. Вначале препарат всасывается быстро, достигая пиковой концентрации Cmax за время tmax. Затем препарат начинает удаляться из крови: он может метаболизироваться (в первую очередь печенью) и/или отфильтровываться из кровотока почками. Потом можно подсчитать скорость всасывания по формуле Cmax/tmax, общую величину всасывания, а также экспозицию, которая представляет собой площадь под фармакокинетической кривой (AUC — производная от концентрации и времени воздействия).

Изучение физиологического действия АФИ и их отношения к кривой «концентрации-времени» позволяет понять, есть ли максимальная переносимая концентрация (МПК) и существует ли определенная концентрация в крови, при которой действие препарата начинает проявляться — она называется минимальной эффективной концентрацией (МЭК). Эти показатели оценивают, исходя из представлений о взаимоотношениях концентрации АФИ в кровотоке и количестве того же вещества в месте его действия.

Перечисленные показатели диктуют окончательную форму, в которой будет производиться АФИ, потому что мы хотим, чтобы каждая доза препарата предсказуемо и надежно следовала бы той же самой кривой. Для этого используют стандартные методы производства, а также применяют наполнители, разбавители и прочие вспомогательные вещества, функция которых заключается в минимизации различий от таблетки к таблетке или от дозы к дозе. Это делается для уменьшения различий в эффектах среди разных пациентов, принимающих одну и ту же дозу лекарства.

Существуют и иные причины того, что состав препарата может колебаться. Если МЭК очень близка к МПК, то при приготовлении каждой таблетки нужна бо́льшая точность. Кроме того, мы можем менять форму кривой, нанося на таблетку кишечнорастворимую оболочку или создавая пролонгированную версию, которая высвобождает АФИ более медленно. Окончательная кривая всасывания любого фармацевтического препарата определяется как физическими характеристиками АФИ (т. е. его химическими свойствами), так и лекарственной формой (т. е. фармацевтическими свойствами).

Производители дженериков, которые хотят в точности воспроизвести препарат, лишившийся патентной защиты, сталкиваются с рядом трудностей. Во-первых, нужно получить сложное химическое вещество, которое представляет собой АФИ (или найти кого-то еще, кто произведет его для вас). Во-вторых, упаковать его в лекарственную форму, которая напоминает запатентованный препарат. В-третьих, доказать, что новый дженерик имеет ту же кривую всасывания, что и оригинальный препарат. Иначе говоря, производители должны доказать, что два препарата биоэквивалентны.

Биоэквивалентность

Теперь мы хотим сравнить оригинальный препарат, который уже годы присутствует на рынке, с новым дженериком. Есть одно фундаментальное допущение, которое лежит в основе такого сравнения.

Два продукта считаются эквивалентными, если скорость и степень всасывания дженерика не демонстрирует значимых различий со скоростью и степенью всасывания оригинального препарата, когда их вводят в одинаковой дозе при сходных экспериментальных условиях.

Давайте раскроем смысл сказанного. Нам не нужно знать, похожи ли таблетки или содержат различные наполнители. Нам также не надо проводить клинические исследования дженерика. Если мы показываем, что АФИ всасывается с одинаковой скоростью и в одинаковой степени, что и оригинальный препарат, то можно считать, что эти два продукта биоэквивалентны. То есть, получается одинаковый AUC от применения одного и того же вещества у одного и того же пациента. Предположим, что мы хотим сравнить препарат А и препарат B. Мы должны взять группу нормальных здоровых взрослых и поместить их в стандартизованные условия (обычно это голодание в течение ночи), а затем дать им препарат на голодный желудок или после стандартизованного завтрака. Мы даем препарат А пациенту, берем серийные пробы крови, а затем считаем Cmax/tmax и AUC. Позднее, после того как препарат полностью выводится из организма, мы повторяем процесс с веществом B с тем же самым пациентом при тех же самых условиях. В эксперименте должны участвовать минимум 20 пациентов. И в итоге мы получаем график наподобие нижеприведенного.

drug_levels_graphrus

Типичная кривая «концентрация-время» для двух препаратов

Можно ли  одну из этих кривых наложить на другую? В приведенном примере не совсем. Есть легкие различия в степени всасывания. Биоэквивалентны ли два препарата? Тут в действие вступает статистика. Мы применяем статистику, чтобы оценить, имеют ли кривые значимые различия. Чтобы сделать это, надо сделать некоторые допущения касательно того, что считать значимым различием. Имеет ли небольшое отличие в скорости или степени всасывания клиническое значение? Большинство регулирующих организаций по всему миру решили, что 20%-е различие в большинстве случаев клинически не значимо.

Две версии препарата обычно считаются биоэквивалентными, если 90%-е доверительные интервалы для отношения геометрических средних (оригинальный препарат по сравнению с дженериком) AUC и Cmax попадают в интервал 80–125%. Показатель tmax (оригинальный препарат по сравнению с дженериком) тоже должен быть сопоставимым, не имея значимых отличий у разных пациентов.

На практике дженерики оригинальных препаратов имеют отношения AUC и Cmax, близкие к 1. При существенных отклонениях любого из показателей становится маловероятным, чтобы доверительный интервал уложился между 80 и 125%. Чтобы сделать данный пост покороче, я оставляют более подробное обсуждение статистики для заинтересованных читателей.

Мифы, заблуждения и противоречия

Дженерики производятся иным способом, чем оригинальные препараты: производители оригинальных лекарств используют более хорошие процессы

Если лекарственная форма выделяет то же самое вещество с тем же самым профилем «концентрация-время», то небольшие производственные различия для фармакологической активности не важны. Регулирующие организации разработали стандартизованные правила производства и стандарты, названные правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, которым должны следовать все производители как оригинальных препаратов, так и дженериков. Окончательные продукты также должны соответствовать одинаковым стандартам качества.

Биоаналоги не являются дженериками

Биоаналоги — это усовершенствованные версии антител, белков и других патентованных биологических средств, наподобие гормонов роста. Биологические вещества представляют собой очень большие молекулы, которые структурно сложнее, чем относительно простые молекулы, содержащиеся в большинстве таблеток и инъекций. Их сложность означает, что простых оценок биоэквивалентности может быть недостаточно для полного описания действия вещества. Процессы получения могут включать технологию рекомбинантной ДНК и происходить внутри живых клеток; полученную в результате лекарственную форму нельзя полностью охарактеризовать одним определенным АФИ. Поскольку некоторые из биопрепаратов, зарегистрированные за последние несколько десятилетий, утратили патентную защиту, верификация как фармацевтической, так и клинической эквивалентности биопрепаратов-дженериков стала для регулирующих организаций нелегкой задачей.

Если они не полностью биоэквивалентны, будут ли они оказывать на пациентов одинаковое действие? Т. е. эквивалентны ли они клинически и терапевтически? Хотя в разных странах подходы могут разниться, многие специалисты проявляют осторожность и требуют более детальных сравнений, в том числе клинических исследований безопасности и эффективности, демонстрирующих, что биоаналоги имеют одинаковые конечные эффекты. Поскольку регулирующие организации набираются опыта в оценке таких препаратов, можно ожидать появления стандартов их проверки. (Для работников здравоохранения и потребителей есть хорошая информация, подготовленная Канадским агентством по лекарственным средствам и технологиям в здравоохранении; она подробно описывает современный процесс проверки).

Чтобы обосновать взаимозаменяемость, всегда необходимы исследования биоэквивалентности

Для некоторых лекарственных форм исследования биоэквивалентности могут быть неподходящими или непрактичными. Возьмем глазные капли. Эти продукты вводятся в место действия и не предназначены для всасывания в системный кровоток. Для подтверждения эквивалентности здесь более адекватным будет сравнение физико-химических свойств, таких как pH, вязкость и осмолярность/осмоляльность. Если все оцененные релевантные параметры сравнимы, регулирующие организации будут считать дженерики взаимозаменяемыми, опираясь только на эти параметры.

Дженерики нужно испытывать на больных людях, а не на здоровых добровольцах

Цель сравнения биоэквивалентности — выявить различия в составе двух лекарственных продуктов. В исследованиях биоэквивалентности набирают здоровых стандартизованных добровольцев, чтобы контролировать различия между участниками — это значит, что любые различия в биодоступности будут результатом проблем с лекарственной формой, а не с пациентом. Чтобы изолировать эффекты лекарственной формы, необходимо сохранять всё остальное настолько неизменным, насколько это возможно. Если лекарственные формы соответствуют друг другу, скорость и степень всасывания АФИ не будут отличаться и, следовательно, различий в фармакологических эффектах препаратов тоже не будет.

Я абсолютно не могу принимать дженерическую версию прописанного мне препарата

Производители патентованных препаратов обычно неохотно идут на то, чтобы разделить свою долю рынка с конкурентами, создающими дженерики. Кое-кто начинает производить «дженерические» версии собственного препарата, продает их партнеру или дочерней компании, которые будут продавать его как «ультрадженерик». Так что во многих случаях хотя бы одна из дженерических версий, находящихся на рынке, по-настоящему идентична (возможно, за исключением маркировки) оригинальному продукту. И если вы думаете, что люди не будут считать замену препарата причиной проблем с эффективностью или побочных эффектов, то у меня есть несколько отдельных примеров, говорящих об обратном.

У меня была плохая реакция (например, больше побочных эффектов) на дженерик

От дженериков не требуется содержать те же самые нелекарственные ингредиенты, что и оригинальный препарат, так что аллергические реакции на дженерики возможны. Большинство наполнителей в целом инертны, но есть некоторые указания на серьезные аллергические реакции, изредка встречающиеся у некоторых пациентов. Однако жалобы на непереносимость в отсутствии истинного аллергического ответа или подтвержденной аллергии могут быть эффектом ноцебо — негативными симптомами, вызванными негативными ожиданиями пациента.

Проверка биоэквивалентности не является признанными методом оценки

Не только компании, производящие дженерики, должны проводить исследования биоэквивалентности. От компании, владеющей патентом, могут потребовать выполнить те же исследования. Любое изменение лекарственной формы во время разработки продукта или после выхода его на рынок может повлечь за собой проверку биоэквивалентности, чтобы продемонстрировать отсутствие значимых изменений кривой «концентрация-время». Таким образом, если клиническое исследование проводилось с капсулами, а поступивший в продажу окончательный продукт — это таблетки, то может потребоваться оценка биоэквивалентности. Она позволяет регулирующим организациям быть уверенными в том, что клиническое исследование по-прежнему релевантно и применимо к новой лекарственной форме.

Плевать на то, что вы там говорите, в реальном мире препараты не эквивалентны

Журнал «Medical Letter» недавно обобщил некоторые исследования, в которых оценивались клинические эффекты замены на дженерики:

► Систематический обзор 47 исследований сердечно-сосудистых средств не нашел доказательств того, что оригинальные препараты имеют преимущества в отношении клинических исходов.

► Рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали оригинальный антибиотик с дженериком, не обнаружило различий в клинических эффектах.

► FDA провело собственную оценку ингибиторов протонного насоса (например, Прилосек/Лосек). Все пять дженериков соответствуют стандартам растворения.

► Левотироксин как АФИ нестабилен, и недавно FDA ужесточило стандарты производства всех его форм. Однако нет надежно подтвержденных случаев терапевтической неэквивалентности между препаратами разных производителей, которые представляются биоэквивалентными. Тем не менее, большинство медицинских работников рекомендует пользоваться препаратом одного и того же производителя.

► Ретроспективные исследования типа «случай-контроль», касавшиеся противоэпилептических средств, выявили указания на терапевтическую неэквивалентность. Ограничения этих исследований (пациенты, переходившие на препараты от других производителей, могли чем-то отличаться от тех, кто этого не делал) не позволяют сделать окончательный вывод. На практике при замене противоэпилептических препаратов дженериками большинство медицинских работников проявляет осторожность.

Вывод: проверка биоэквивалентности гарантирует безопасность и эффективность дженериков

Научная оценка биоэквивалентности в большинстве стран применяется уже более 20 лет и имеет устоявшуюся репутацию. Эти методы оценки столь хорошо удовлетворяют стандартам дженериков, что они в значительной части совпадают у всех крупных организаций, регулирующих оборот лекарственных средств по всему миру. И потребители, и работники здравоохранения могут быть в равной степени уверены в том, что дженерики, одобренные согласно этим регуляторным процедурам, и в самом деле биоэквивалентны, а, следовательно, взаимозаменяемы с препаратами, выпущенными под оригинальным названием.

Оригинал статьи: https://sciencebasedmedicine.org/a-closer-look-at-generic-drugs/

Перевод: Сергей Мирошниченко
Читайте также